Artificiella sötningsmedel

Redan för 50 år sedan upptäcktes att sötningsmedel ger fetma

Nypublicerade alarmerande forskningsresultat tyder på att olika sötningsmedel kan leda till övervikt och fetma och diabetesliknande tillstånd och att light-produkter kan vara farliga, tvärtemot den allmänna tron på att de ska förhindra övervikt. (Suez, J. et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature 514, 181–186, 9 Oct. 2014).

Det kom inte som en överraskning för mig och min familj för detta har vi känt till i ett halvt sekel!!! Min fru Agnetha utförde nämligen redan för 50 år sedan experiment på Avdelningen för Rymdforskning vid dåvarande FOA för utforskning av rymdfarares föda. Hon utfordrade testgrupper av laboratorieråttor (Sprague Dawley) med näringsrikt foder sötat med antingen vanligt socker (kontrolldjur) eller med de olika sötningsmedel som då fanns att undersöka, bl a aspartam och sackarin. Djuren fick äta och dricka vatten efter eget behag och hade obegränsad tillgång till föda. Till forskningsgruppens stora förvåning blev alla de djur som utfordrades med de artificiella sötningsmedlen fetare, medan kontrolldjuren behöll sin normala ursprungsvikt. Dessa experiment blev så vitt jag vet aldrig publicerade. De var väl för anmärkningsvärda och hade krävt ett större projekt för att finna en förklaringsmodell. Men jag vet att hon har funderat mycket över dem och vi har diskuterat hur det kunde komma sig. Tack vare hennes kunskap har vi alltid i vårt 44-åriga äktenskap undvikit artificiella sötningsmedel. Det gäller att välja rätt partner!

En rent hypotetisk mekanism skulle kunna vara om det är så att insulinfrisättning inte bara sker genom signaler via blodsocker som når betacellerna och aktiverar frisättning genom dessas metabolism utan också snabbare och mer direkt via signaler från smaksinnet. Det skulle i så fall kunna leda till ständig hungerkänsla hos de djur som fick "bluffsötma" så att de hela tiden åt mer. Bluffen skulle ju kunna få en ”Peter-och-vargen-effekt”, som mattar ut systemet. Men en sådan fristättningsmekanism borde man ju ha upptäckt för länge sedan. Den nya studien som utförts av Suez och dennas forskningsgrupp visar på att en förklaring tycks kunna vara att de artificiella sötningsmedlen förändrar mikrofloran i tarmen.

Är AD en följd av felaktigt/överaktivt försvar mot sjukdomar i hjärnan?

Under åren 2002-2007 var jag verksam som Visiting Professor vid Dept of Neurosurgery, University of Rochester Medical Center, Rochester, New York. Jag arbetade i en framgångsrik forskargrupp ledd av Professor, Dr. Berislav Zlokovic som bedrev experimentell neurovaskulär forskning på institutionens forskningsavdelning. De olika projekten var alltså fokuserade på hjärnans blodförsörjning och den s k blod hjärnbarriären (BBB), som är en blodkärlstruktur i hjärnan med speciella egenskaper (1).

Precis som överallt i kroppen förgrenas de stora kärlen upp i allt finare mikroskopiska små kärl, de s k kapillärerna, vilka försörjer cellerna med allt som behöver transporteras till och från dem. Hjärnan som är kroppens mest syre- och energikrävande organ har ett kapillärnät som är så finmaskigt att alla 120 miljarder nervceller i hjärnan har intim närhet till en kapillär. Dessa kapillärerna är tätt slutna som en barriär för att skydda för intrång av giftiga ämnen, smittämnen och hindra vita blodkroppar från blodbanan att tränga in till hjärnans nervceller.Det är denna barriär som utgö rblod hjärnbarriären (BBB). De flesta ämnen som normalt ska tas in till nervcellerna måste därför aktivt transporteras med hjälp av specifika mottagar- och transportproteiner i kapillärcellerna. Likaså det ämnen som skall ut. Om kapillärernas barriäreffekt fungerar dåligt, på grund av att kärlen är skadade, kan ämnen som normalt finns i blodet, men är giftiga för hjärnans ömtåliga nervceller, läcka igenom barriären och skada eller döda nervcellerna.

Ett omfattande projekt inom Zlokovics grupp rörde Alzheimers sjukdom (AD) och vi arbetade med hypotesen att BBB spelar en stor roll för uppkomsten av AD. En mångfald mycket sofitikerade tekniker användes i denna forskning. Bl a jämförde vi vilka gener som är uttryckta eller vilande hos BBB-celler från AD patienter i jämförelse med hos friska ålders-matchade kontroller. Jag mikrodissekerade ut kapillärceller vars genaktivitet vi sedan mätte med s k micro-array-teknik. Det fanns stora skillnader och vi måste begränsa studierna av de skiljaktiga generna till några få utvalda, som visade kraftiga avvikelser eller på annat sätt var intressanta för våra hypoteser om AD. (Obs, vi talar här bara om skillnader i genaktivitet, inte om genetiska varianter, eller muterade gener.) Vid sidan om målsättningen att förstå AD bättre fanns också intresset att försöka hitta tänkbara läkemedelskandidater för mediciner att behandla eller bromsa AD (1).

Denna essä om Alzheimers sjukdom, AD gör inga anspråk på att mer än framkasta vissa tankar om sjukdomen och dess orsaker och är inte på något sätt hel- eller halvtäckande, vare sig avseende all den stora kunskap som finns om den genetiska bakgrunden till sjukdomen eller allt vad man hittills kartlagt beträffande de biokemiska och fysiologiska processer som är förknippade med sjukdomen. Inte heller beträffande den kliniska sidan av AD, dvs hur AD diagnosticeras och behandlas. Det här skrivna liknar i stället ett lätt skrapande på ytan av ett ofantligt kunskapsområde. Dessutom är det ganska förenklat skrivet för att göra denna otroligt komplexa kunskapsbild något mer begriplig. Huvudsyftet med essän är att i det allmänna medvetandet lyfta fram ett par i hög grad ännu förbisedda sannolika sjukdomsorsaker till AD, dels den blodkärlsrelaterade sjukdoms-processen i hjärnan, dels infektionshypotesen och med den det plackbildande ämnet Abetas roll som antimikrobiell försvarsmolekyl. Artikeln är inte heller färdig utan utökas vartefter intressanta upptäckter kommer fram som kan ge klarhet i sjukdomsmekanismen bakom AD. Sammanfattningsvis är tanken den att Abeta kanske är en del av det speciella försvar som finns i hjärnan mot olika typer av skador som förgiftningar, mekaniska skador och infektioner mm och kan orsaka AD, om det blir överaktiverat eller på något sätt felreglerat, alternativt inte blir borttransporterat när det har fullgjort sin funktion.

Alzheimers sjukdom är en mycket fruktad demenssjukdom, inte bara fruktad av enskilda individer och deras anhöriga utan av hela samhället. Det är en sjukdom i tilltagande över hela världen och antalet fall beräknas i dagsläget till 36 miljoner och det förväntas att det dubbleras vart 20:e år, om ingen radikal metod för att bota eller hindra sjukdomen upptäcks. Vid sidan om det stora lidande denna demenssjukdom orsakar de drabbade och deras anhöriga, är vårdkostanderna ett växande hot mot både samhällsekonomin (2) och sättet att värdera ett mänskligt liv i ett humanitärt samhälle. Risken finns att samhället inför hotet av ekonomisk bankrutt måste överge sådana orubbliga principer som att inte avkorta sjuka människors liv genom ex eutanasi.

Väldigt mycket är känt om själva sjukdomsprocessen, hur skadorna ser ut i hjärnan både i stor skala och i den lilla skalan - i mikroskopet - ja, ända ner på den molekylära nivån är kunskapen överväldigande. Det kliniska förloppet med tilltagande minnesförluster och svårigheter för en individ att sköta sin existens och förlust av alla intellektuella förmågor är väl kartlagt och tester finns för att diagnosticera sjukdomen och hur den utvecklas hos patienten. Önskemålet inom den kliniska medicinen är att så tidigt som möjligt kunna konstatera en begynnande AD, så att man kan ta till de i dag utvecklade metoderna för att få sjukdomen att utvecklas långsammare exempelvis bromsmediciner.

Men hela grundorsaken till denna åldersrelaterade sjukdom är ännu inte klarlagd på ett sätt som gör att man kan dra slutsatser om hur den skall kunna förhindras helt eller botas. Den dramatiska ökningen beror åtminstone till en del på att medellivslängden ökar och med den, alla typer av funktionsnedsättningar, som kommer av att en åldrad organism inte längre kan reparera sig i takt med kroppens förslitning. Men den exakta anledningen till att vissa individer klarar sig högt upp i åldrarna, medan andra vid en ålder då de drömmer om att få ett rikt pensionärsliv, i stället efter en tid börjar lida av tilltagande demens s k LOAD (late onset Alzheimer’s Disease) kvarstår att utreda till största delen.

Otvivelaktigt bidrar ett otal olika faktorer till utvecklingen av sjukdomen, många av dessa förknippade med obalansen mellan olika normala funktioner, en obalans som kan uppstå på grund av kroppens åldrande. Sjukdomsorsaken är otvivelaktigt en multifaktoriell. Distinkta mutationer i vissa gener kan leda till tidig utveckling av AD och studiet av dessa gener (3) lade grunden till en första förståelse av vad som sker på molekylnivå då sjukdomen manifesterar sig.

En nyckel till förklaringen till AD var forskaren R. Tanzis (3) upptäckt av APP, amyloid precursor protein, alltså ett protein som är en prekursor (d v s ett förstadium) till, s k amyloid som ingår i de förödande alzheimerplacken, som gradvis ersätter normal hjärnvävnad. Amyloid är en term för ”hopklibbat” protein eller proteinrester och kan bildas av många olika typer av protein som äger en struktur som gör dem benägna att aggregera i olösliga fibrer och utfällningar. Det finns en grupp s k amyloidossjukdomar av olika typer beroende på vilka protein som ingår i amyloidmassan och var utfällningarna lokaliseras, av vilka galna kosjukan är den mest fruktade och välkända.

Proteinet APP uttrycks generellt i kroppen t o m i embryots tidiga stamceller (alltså inte inte bara i hjärnan) och det fungerar som ett adhesionsprotein som bl a stimulerar bildning av nervtrådar (4). Då en APP-molekyl fullgjort sin funktion bryts molekylen ner i kortare fragment, de så kallade Abeta-peptiderna genom enzymatisk klyvning utförd av s k sekretaser. Den molekylära mekanismen för detta förlopp och olika ämnens påverkan på det är också känt i detalj.

Ända tills nyligen har Abeta-peptiderna ansetts vara enbart ”avfallsprodukter”av APP, som skall bortföras ur hjärnan som ”skräp” efter det att en APP-molekyl tjänat ut. Ny forskning har emellertid visat att dessa peptider med största sannolikhet fyller en viktig funktion som försvarsämnen. Abeta40 och Abeta42 har nämligen aktivitet som antimikrobiella peptider, AMP, lika kraftfulla som tidigare kända kroppsegna AMP. Dessa APP-deriverade peptider kan oskadliggöra bakterier och även den på kroppens olika ytor allmänt förekommande svampen Candida albicans (5).

Detta, ur min synvinkel, revolutionerande vetenskapliga fynd kastar nytt ljus över de hypoteser som hävdar att just bakterieinfiltration i hjärnan är en betydande riskfaktor för utvecklingen av AD. Nyligen publicerades ett arbete som påvisade dålig tandhygien som en riskfaktor för AD, troligen beroende på att bakterier från munhålan kan komma in i hjärnan och sätta igång inflammatoriska processer. Man har tidigare visat att tandhygienen har betydelse för att minska risken för hjärt- kärlsjukdomar som också kan orsakas av bakterier som infiltrerar i blodkärlen (6).

En grupp under ledning av patologen B. Balin har under lång tid hävdat att bakterieinfektioner av främst Chlamydofila pneumoniae är en betydelsefull riskfaktor för AD (7). Balin har med ett flertal av varandra oberoende analystekniker påvisat Ch. pneumoniae i hjärnan hos AD-diagnosticerade patienter: Immunfluorescens, elektronmikroskopi och PCR. Genom att arbeta experimentellt med försöksmöss har han sedan kunna visa att dessa bakterier, som finns i luftvägarna, kan via nervus olfactorius ta sig in i hjärnans luktcentrum genom s k retrograd transport (från periferin in till nervcellen) längs nervbanorna (7). Väl inne i hjärnan stimulerar bakterierna bildning av Abeta-plack. Kommer dessa bakterier in i blodbanan kan de även ta sig in via hjärnans blodkärl genom att de kan öka genomsläppligheten i BBB via nedreglering av occludin-uttrycket i tight junctions (det 'kitt' som tätar BBB, (7). De kan också gömma sig i monocyter/ätarceller (en typ av vita blodkroppar som ingår i kroppens immunförsvar) och öka kärlens genomsläpplighet för dessa monocyter, som likt trojanska hästar för dem in i hjärnan (7). (Samma mekanism har nyligen visats för Toxoplasma gondii, en kattparasit som kan döda eller orsaka bestående skador hos människofoster, om modern infekteras (8). Många människor är symptomfria bärare av vilande T. gondii. En intressant fråga är om Toxoplasma också dödas av Abeta?) Ch. pneumoniae är likt syfilisbakterien och Borrelia en typ av bakterie som lever inuti cellerna och kan vila i celler under lång tid och därför vara svåråtkomlig för det bakterieförsvar som bygger på antikroppsimmunitet. Det är bara när cellerna dör och faller sönder som antikroppar kan komma åt att binda sig till smittan och neutralisera den.

En annan infektionstyp som man påvisat en stark koppling till vid AD är virus och redan för 20 år sedan hävdade strålningsforskaren Ruth Itzhaki att Herpes simplex typ 1 (HSV1), vanligt munsårsvirus, som de flesta är bärare av, skulle kunna vara en riskfaktor för att utveckla AD, sedan hon påvisat högre förekomst i AD nervceller än i normala (9). Denna hypotes har nyligen fått ytterligare stöd av undersökningar som utförts på virusbördan hos olika individer och förekomsten av antikropar mot viruset och korrelerat denna till förekomsten av AD eller dess förstadier (10). Hur kan det ha gått över 20 år innan tanken att en infektion skulle kunna ligga bakom AD börjat vinna verklig acceptans? Detta visar tydligt på forskningens svårigheter. Det krävs så oerhört mycket arbete med att på olika sätt verifiera ett vetenskapligt fynd och att förklara mekanismen bakom det påstådda sambandet, innan det kan vinna acceptans i vidare kretsar och kunna leda till utveckling av läkemedel.

Mekanismen bakom HSV1 virus skadliga effekt på hjärnan har också börjat klarna sedan man funnit att ett enzym i hjärnan benämnt PRK kan döda nervceller, samtidigt som detta enzym är involverat i försvaret mot virus. PRK uttrycks vid aktiv virusinfektion, och är kraftigt ökat i hjärnan hos AD-patienter. PRK kan därför också sannolikt användas som en pålitlig markör för att tidigt upptäcka AD, genom analys av dess förekomst i ryggmärgsvätska. Enligt den franska forskaren J. Hugon korrelerar nivån av PKR med nivåerna av proteinet Tau (en annan aktör involverad i AD). PKR kan också direkt inducera fosforyleringen av Tau och kontrollera bildningen av Abeta (11). Jag tycker att det borde undersökas om Abeta på något sätt interagerar med viruset för att hämma det, eftersom virus DNA kan påvisas i placken.

Försöksmös, hos vilka man slagit ut bildningen av PRK genom att nedreglera dess gen, har bättre inlärningsförmåga och minnesfunktioner än normala möss, enligt en undersökning publicerad av Zhu et al. (12). Eftersom minne och inlärning är fundamentala funktioner för att öka chansen till överlevnad, så har man här ett exempel på att en försvarsmekanism - i detta fall mot virus - i sig kan vara skadlig för individen och hotar dess liv, men det sker för att öka överlevnadsförmågan i kampen mot virus. Om virusförsvaret är för kraftigt i förhållande till behovet för att stoppa virusförökningen, så har vi den situation som utmålas i rubriken på denna essä. Likaså om den antimikrobiella peptiden Abeta bildas i större mängd än som är nödvändigt att försvara hjärnan mot Ch. pneumoniae och andra tänkbara mikroorganismer har vi den situationen. I en åldrande organism där immunförsvaret försvagas allteftersom och där olika typer av infektioner kan få fäste, kan det uppstå obalans i försvarets reglerande funktioner, så att vissa komponenter blir överaktiva och andra underaktiva, vilket kan leda till kroniska sjukdomar. När det gäller överraktioner eller felaktigt reglerade aktiviteter hos det immunologiska försvarssystemet och dess mediatorer finns otaliga exempel: Olika typer av allergier, överkänslighetsreaktioner och autoimmuna sjukdomar, anafylaktisk shock, kroniska inflammatoriska sjukdomar mm. Skulle Abeta vara en försvarsmolekyl,vilket åtminstone tycks vara fallet med dess bakteriostatiska funktion, så är inte idén befängd att den höga produktionen av Abeta, som korrelerar till AD, orsakas av försvaret i hjärnan mot skador och infektion.

Mer att skriva om:

Inneslutning av smittämnen

13. Atwoods hypotes om kärlförsegling.

14. Gamla observationer: Placken tycks komma från BBB-kapillärerna

15. Toxiska metalljoner i hjärnan kan bindas av Abeta

Slagskador ger plack

Abeta bildas i hela kroppen och mycket i trombocyter

Transport av Abeta ut ur hjärnan resp in i hjärnan

Om Abeta uttrycks för att försvara hjärnan, hur påverkar det terapin för att motverka AD?

Mycket forskning pågår för att komma på metoder att minska mängden Abeta i hjärnan. Med hjälp av immunisering mot Abeta eller antiserum intravenöst ge antiserum mot Abeta kan man se vissa förbättringar, men också biverkningar i form av mikroblödningar och encefalit, dvs infektion i hjärnan. Detta är ju logiskt eftersom Abeta har visats vara en stark AMP, att om man eliminerar den borde infektion kunna utvecklas. Det gäller att hitta balansen i en sådan terapimetod att man uppnår en nivå där Abeta inte ackumuleras men ändå kan utöva sin naturliga funktion. Som jag inledningsvis påpekade arbetar Dr. Zlokovics forskargrupp med BBBs roll för att hålla Abeta nivån i balans. Borttransporten av Abeta från hjärnan fordrar en kärlförsörjning i toppform - renhållningen är så att säga A och O. men BBB hindrar ockå Abeta att tränga in från blodet in i hjärnan Det finns transportmolekyler som bär Abeta in från blodet till hjärnan. Ett sätt att minska intransporten vore ju att binda Abeta i blodet vid någonting som hindrar den att transporteras in. Antikroppar mot Abeta kan utöva en sådan ”dräneringseffekt”. Andra läkemedelskandidater med samma funktion utforskas för närvarande i Zlokovics grupp (1).

Litteraturhänvisningar:

Zlokovic BV, Deane R, Sallstrom J, Chow N, Miano JM. Neurovascular pathways and Alzheimer amyloid beta-peptide. Brain Pathol. 2005 Jan;15(1):78-83. Review.

Wu Z, Guo H, Chow N, Sallstrom J, Bell RD, Deane R, Brooks AI, Kanagala S, Rubio A, Sagare A, Liu D, Li F, Armstrong D, Gasiewicz T, Zidovetzki R, Song X, Hofman F, Zlokovic BV. Role of the MEOX2 homeobox gene in neurovascular dysfunction in Alzheimer disease. Nat Med. 2005 Sep;11(9):959-65.

Zlokovic BV.Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders.

Nat Rev Neurosci. 2011 Nov 3;12(12):723-38. Review.

Bell RD, Winkler EA, Singh I, Sagare AP, Deane R, Wu Z, Holtzman DM, Betsholtz C, Armulik A, Sallstrom J, Berk BC, Zlokovic BV: Apolipoprotein E controls cerebrovascular integrity via cyclophilin A. Nature. 2012 May 16;485(7399):512-6.

Deane R, Singh I, Sagare AP, Bell RD, Ross NT, LaRue B, Love R, Perry S, Paquette N, Deane RJ, Thiyagarajan M, Zarcone T, Fritz G, Friedman AE, Miller BL, Zlokovic BV. A multimodal RAGE-specific inhibitor reduces amyloid β-mediated brain disorder in a mouse model of Alzheimer disease. J Clin Invest. 2012 Apr 2;122(4):1377-92.

Sagare AP, Bell RD, Zlokovic BV. Neurovascular defects and faulty amyloid β vascular clearance in Alzheimer disease. J Alzheimers Dis. 2013;33 Suppl 1:S87-100.

Zlokovic BV, Deane R, Sagare AP, Bell RD, Winkler EA.Low-density lipoprotein receptor-related protein-1: a serial clearance homeostatic mechanism controlling Alzheimer's amyloid β-peptide elimination from the brain.J Neurochem. 2010 Dec;115(5):1077-89.

Hurd, MD., Martorell, P., Delavande, A,, Mullen, KJ., and Langa, KM. Monetary Costs of Dementia in the United States. N Engl J Med 2013; 368:1326-1334.

Tanzi RE.The Alzheimer disease-associated amyloid beta protein precursor gene and familial Alzheimer disease.

Prog Clin Biol Res. 1990;360:187-99.

Tanzi.RE A brief history of Alzheimer's disease gene discovery.

J Alzheimers Dis. 2013;33 Suppl 1:S5-13.

Tanzi RE: The geneics of Alzheimer disease

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Oct 1;2(10). Review.

Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD.The Alzheimer's disease-associated amyloid beta-protein is an antimicrobial peptide. PLoS One. 2010 Mar 3;5(3):e9505. doi: 10.1371/journal.pone.0009505.

Balin BJ, Little CS, Hammond CJ, Appelt DM, Whittum-Hudson JA, Gérard HC, Hudson AP: Chlamydophila pneumoniae and the etiology of late-onset Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2008 May;13(4):371-80. Review.

Hammond CJ, Hallock LR, Howanski RJ, Appelt DM, Little CS, Balin BJ: Immunohistological detection of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer's disease brain. BMC Neurosci. 2010 Sep 23;11:121.

Weidner JM, Kanatani S, Hernández-Castañeda MA, Fuks JM, Rethi B, Wallin RP, Barragan A.Rapid cytoskeleton remodelling in dendritic cells following invasion by Toxoplasma gondii coincides with the onset of a hypermigratory phenotype. Cell Microbiol. 2013 Mar 28.

9. Itzhaki RF, Wozniak MA, Appelt DM, Balin BJ: Infiltration of the brain by pathogens causes Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2004 May-Jun;25(5):619-27.

Wozniak MA, Itzhaki RF, Shipley SJ, Dobson CB.Herpes simplex virus infection causes cellular beta-amyloid accumulation and secretase upregulation. Neurosci Lett. 2007 Dec 18;429(2-3):95-100.

Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF: Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer's disease amyloid plaques. J Pathol. 2009 Jan;217(1):131-8.

Wozniak MA, Frost AL, Preston CM, Itzhaki RF: Antivirals reduce the formation of key Alzheimer's disease molecules in cell cultures acutely infected with herpes simplex virus type 1. PLoS One. 2011;6(10):e25152.

Wozniak MA, Itzhaki RF: Intravenous immunoglobulin reduces β amyloid and abnormal tau formation caused by herpes simplex virus type 1. J Neuroimmunol. 2013 Apr 15;257(1-2):7-12.

10.

11.

Hugon J, Liger FM, Dumurgier J, et al. CSF PKR is a diagnostic prognostic marker in Alzheimer's disease. Program and abstracts of the 2013 American Academy of Neurology Annual Meeting; March 16-23, 2013; San Diego, California. Abstract IN3-1.005.

García MA, Meurs EF, Esteban M (2007). The dsRNA protein kinase PKR: virus and cell control.. Biochimie 89 (6-7): 799–811.

12.

Zhu PJ, Huang W, Kalikulov D, et al. Suppression of PKR promotes network excitability and enhanced cognition by interferon-γ-mediated disinhibition. Cell. 2011;147:1384-1396.

13.

Atwood CS, Bowen RL, Smith MA, Perry G: Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply. Brain Res Rev. 2003 Sep;43(1):164-78. Review.

14.

Weller RO, Subash M, Preston SD, Mazanti I, Carare RO.

Perivascular drainage of amyloid-beta peptides from the brain and its failure in cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer's disease. Brain Pathol. 2008 Apr;18(2):253-66.

15.

Bishop GM, Robinson SR, Liu Q, Perry G, Atwood CS, Smith MA.Dev

Iron: a pathological mediator of Alzheimer disease? Neurosci. 2002;24(2-3):184-7.

xx.

Thacker JD, Balin BJ, Appelt DM, Sassi-Gaha S, Purohit M, Rest RF, Artlett CM: NLRP3 inflammasome is a target for development of broad-spectrum anti-infective drugs. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Apr;56(4):1921-30. doi: 10.1128/AAC.06372-11.